El reverendo Jesse Custer es un predicador tejano que, después de perder su fe, descubre que Dios ha dejado el cielo y abandonado sus funciones. Jesse se convierte en la única persona capaz de rastrear a Dios. En su búsqueda por respuestas, Jesse es acompañado por Tulip O’Hare, su antigua novia, sin embargo, en el camino se encuentran con un despiadado asesino en serie conocido como The Saint of Killers, quien ha puesto a Jesse en la mira.
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